Descubren por qué las células cancerosas resisten la quimioterapia basada en platino

Los investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas han identificado un mecanismo inesperado que explica por qué muchos pacientes con cáncer de colon y recto avanzado desarrollan resistencia a uno de los tratamientos más comunes: la quimioterapia basada en platino. El hallazgo, publicado en Nature Communications, revela que el problema no está donde se esperaba encontrarlo.

Cuando se administra oxaliplatino —el fármaco de platino usado contra estos tumores— la mayoría de la droga no se acumula en las células cancerosas, sino en las células sanas que rodean el tumor. Los investigadores analizaron muestras de pacientes con cáncer colorrectal avanzado y validaron sus observaciones en modelos de ratón, utilizando técnicas de análisis desarrolladas originalmente en geología. Lo que descubrieron fue que el platino se concentra especialmente en los fibroblastos, células que forman parte del tejido conectivo alrededor del tumor. Más sorprendente aún: esa acumulación persiste durante períodos extraordinariamente largos, más de dos años después de que el tratamiento ha terminado.

Esta acumulación prolongada de platino en los fibroblastos desencadena la activación de genes específicos vinculados a una mala respuesta al tratamiento y a la progresión tumoral. Entre ellos destaca la proteína TGF-β, que estimula a los propios fibroblastos y los convierte en aliados involuntarios del cáncer. Estos fibroblastos activados ayudan a las células cancerosas que lograron sobrevivir a la quimioterapia a crecer nuevamente. Como explica Alexandre Calon, quien lideró el estudio, la activación de los fibroblastos por el oxaliplatino genera mecanismos de resistencia a la misma quimioterapia que se pretendía usar para destruir el tumor.

El equipo de investigadores, trabajando en colaboración con expertos de otros centros nacionales, hizo un descubrimiento adicional con aplicación clínica inmediata. Analizando muestras de aproximadamente treinta pacientes antes y después de someterse a quimioterapia, encontraron que los niveles de otra proteína llamada periostina funcionan como un indicador confiable de la actividad de TGF-β en los fibroblastos. Esto significa que la periostina puede servir como marcador predictivo para identificar qué pacientes responderán bien al tratamiento y cuáles desarrollarán resistencia. Actualmente, el cáncer colorrectal carece de marcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia, lo que hace este hallazgo particularmente valioso.

Jenniffer Linares, primera autora del estudio, resume el descubrimiento de manera directa: han identificado tanto un mecanismo de resistencia al oxaliplatino como un marcador de esa resistencia en pacientes con cáncer de colon y recto. El hallazgo subraya una lección más amplia sobre cómo desarrollar tratamientos del cáncer. Calon señala que las quimioterapias se evalúan tradicionalmente solo por su efectividad contra las células cancerosas, ignorando el microambiente tumoral —el tejido sano que rodea el tumor— que en realidad protege al cáncer.

Ya están en marcha nuevos estudios para traducir estos descubrimientos en tratamientos mejorados. Los investigadores trabajan en un enfoque combinado que añade un péptido al tratamiento de quimioterapia, diseñado para evitar que el platino se acumule en los fibroblastos en primer lugar. Andrés Cervantes, del Instituto de Investigación Biomédica INCLIVA e investigador del CIBER del Cáncer, ve en estos hallazgos una puerta abierta hacia una oncología de precisión que reconozca la diversidad de mecanismos de sensibilidad y resistencia, permitiendo tratamientos más personalizados según las características específicas de cada tumor y su entorno.