Variantes genéticas explicam por que Ozempic é menos eficaz em 10% da população

Uma descoberta inesperada em laboratório pode explicar por que razão um em cada dez doentes com diabetes tipo 2 não responde bem a medicamentos que se tornaram populares nos últimos anos. Investigadores da Stanford Medicine identificaram variantes genéticas que tornam o corpo resistente aos fármacos GLP-1, uma classe que inclui o Ozempic e outros agonistas do recetor cada vez mais prescritos. O trabalho, publicado na revista Genome Medicine, sugere que estas diferenças genéticas não tornam as pessoas deficientes em GLP-1 — pelo contrário, produzem quantidades maiores da hormona. O problema é que o corpo simplesmente não consegue responder-lhe com eficácia.

O GLP-1, ou péptido-1 semelhante ao glucagon, é uma hormona libertada naturalmente pelo intestino após as refeições. Funciona como um regulador do açúcar no sangue, estimulando a libertação de insulina, abrandando o esvaziamento do estômago e reduzindo o apetite. Os medicamentos desta classe foram desenhados para imitar precisamente esta ação. Mais de um quarto das pessoas com diabetes tipo 2 utiliza agora estes fármacos, tornando-os entre os tratamentos mais amplamente utilizados para a doença.

O estudo centrou-se em duas variantes específicas no gene PAM, que codifica uma enzima envolvida na ativação de várias hormonas, incluindo o próprio GLP-1. Trabalhos anteriores, em 2018 e 2025, já tinham ligado estas variantes a um risco aumentado de diabetes tipo 2 e a uma libertação deficiente de insulina. Os investigadores da Stanford decidiram explorar se as mesmas variantes poderiam também afetar a forma como o corpo responde aos medicamentos GLP-1. Esperavam encontrar níveis mais baixos da hormona, uma vez que a enzima PAM defeituosa poderia torná-la menos estável. Em vez disso, encontraram o oposto.

Numa experiência com adultos sem diabetes, as pessoas que carregavam a variante p.S539W apresentaram níveis significativamente mais elevados de GLP-1 após consumirem uma solução açucarada. Contudo, esses níveis mais altos não se traduziram em efeitos biológicos mais fortes nem num controlo mais rápido da glicemia. "Foi necessária uma maior quantidade de GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico", explicou Anna Gloyn, professora de Pediatria e Genética na Stanford Medicine e uma das autoras principais. A descoberta foi tão surpreendente que os investigadores passaram vários anos a confirmar se os resultados eram reais. Estudos posteriores com ratinhos, realizados em colaboração com a ETH Zurich, replicaram o padrão: animais sem o gene PAM tinham níveis elevados de GLP-1 mas apresentavam resistência à hormona. Estes ratinhos também mostravam um esvaziamento gástrico mais rápido, e o tratamento com agonistas do recetor do GLP-1 não conseguiu abrandar esse processo.

Quando os investigadores analisaram dados de três ensaios clínicos envolvendo 1119 pessoas com diabetes tipo 2, o padrão confirmou-se novamente. Os portadores de variantes PAM tiveram respostas mais fracas aos medicamentos GLP-1, medidas através da HbA1c, um marcador do controlo da glicemia a longo prazo. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes atingiram os valores de HbA1c recomendados. Entre os portadores da variante p.S539W, apenas 11,5% conseguiram atingir esse objetivo; entre os portadores da variante p.D563G, a proporção foi de 18,5%. Curiosamente, as variantes não pareceram afetar a resposta a outros medicamentos comuns para a diabetes, como a metformina, as sulfonilureias ou os inibidores da DPP-4, sugerindo um efeito específico nos fármacos que atuam através do recetor do GLP-1.

Contudo, nem todos os dados apontaram na mesma direção. Dois ensaios clínicos adicionais, patrocinados por empresas farmacêuticas, encontraram respostas semelhantes entre portadores e não portadores das variantes. Estes ensaios utilizaram agonistas do recetor do GLP-1 de ação mais prolongada, que podem ser mais capazes de superar a resistência. O estudo também não determinou se as mesmas variantes genéticas afetam a perda de peso com medicamentos como o Wegovy, que são prescritos em doses mais elevadas para a obesidade. Apenas dois ensaios incluíam dados sobre perda de peso, e a evidência era demasiado limitada para conclusões firmes.

Os investigadores afirmam que os resultados representam um primeiro passo para tratamentos da diabetes mais personalizados. Se os médicos conseguirem identificar rapidamente os doentes com menor probabilidade de beneficiar de determinados medicamentos GLP-1, poderão ajustar a terapêutica mais cedo, evitando meses de tratamento ineficaz. Para uma população onde estes fármacos se tornaram cada vez mais centrais no tratamento da diabetes tipo 2, a capacidade de prever quem responderá bem e quem não responderá pode transformar a forma como a doença é gerida.