Un estudio desvela una doble barrera que protege al cáncer de colon metastásico de la inmunoterapia

La inmunoterapia, que reactiva el sistema inmunitario para que ataque a las células tumorales, está cambiando el tratamiento de muchos tipos de cáncer. En el cáncer de colon en estado metastásico, sin embargo, la mayoría de los pacientes no responde, y hasta ahora no estaba del todo clara la causa. Un estudio publicado en la revista Nature Genetics aporta una explicación.

El trabajo lo han liderado los doctores Eduard Batlle y Alejandro Prados, del Instituto de Investigación Biomédica IRB Barcelona, junto con el doctor Holger Heyn, del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). Su conclusión es que los tumores colorrectales levantan una especie de doble barrera mediante una hormona llamada TGF-β, y que esa barrera impide actuar a las células inmunitarias contra la metástasis.

La primera barrera se sitúa en la sangre. El TGF-β evita que lleguen al tumor suficientes linfocitos T, las células que el estudio describe como los guerreros del cuerpo encargados de eliminar a las células cancerosas. La segunda opera dentro del tumor: la hormona bloquea la expansión de las pocas células T que consiguen infiltrarse.

Según los investigadores, el TGF-β funciona como una señal de «prohibido el paso» para los linfocitos T capaces de atacar el tumor. Además, modifica unas células llamadas macrófagos para que produzcan una proteína, la osteopontina, que frena la multiplicación de los linfocitos que logran entrar en la metástasis. La suma de ambos efectos hace que el tumor se vuelva prácticamente invisible para el sistema inmunitario.

El equipo combinó modelos experimentales de metástasis en ratón con el análisis de tumores de pacientes. Ya se sabía que el TGF-β limitaba la inmunoterapia; lo que buscaban era entender cómo lo hacía. Heyn, líder del grupo de Genómica de Célula Única del CNAG, explica que la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral permitió caracterizar a los principales actores afectados por la hormona e identificar nuevas dianas terapéuticas.

Batlle, investigador ICREA, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador CIBERONC, resume el hallazgo así: los tumores se defienden manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes. Entender ese lenguaje entre tumor y sistema inmune, añade, abre la puerta a diseñar estrategias que desactiven esas defensas y mejoren la inmunoterapia.

En los modelos experimentales, al bloquear la acción del TGF-β, las células inmunitarias entraron masivamente en el tumor y recuperaron su capacidad de ataque, según la doctora Ana Henriques, primera autora. La doctora Maria Salvany, también co-primera autora, añade que al combinar ese bloqueo con inmunoterapia se observaron respuestas antitumorales muy potentes.

El camino clínico, no obstante, no es directo. Existen ensayos con inhibidores de TGF-β, pero su uso en pacientes está limitado por los efectos secundarios. El estudio sugiere que bloquear los mecanismos que activa la hormona, entre ellos la producción de osteopontina, podría lograr un efecto similar. Batlle precisa que estas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia.