Durante años, la inmunoterapia ha transformado el tratamiento de numerosos cánceres, pero en el cáncer de colon metastásico la mayoría de los pacientes sigue sin responder, y la razón había permanecido en penumbra. Un equipo de investigadores de Barcelona y del Centro Nacional de Análisis Genómico describe ahora cómo el tumor levanta una doble muralla con una hormona, el TGF-β, que cierra el paso a los linfocitos T y apaga a los pocos que logran cruzarla. El hallazgo ilumina una lucha antigua entre la enfermedad y las defensas del cuerpo, y abre la posibilidad de desarmar esas murallas, aunque
Un estudio de IRB Barcelona y CNAG revela que el TGF-β blinda el cáncer de colon metastásico frente a la inmunoterapia
El tumor se vuelve prácticamente invisible para el sistema inmunitario
Mark
Si la inmunoterapia funciona en otros cánceres, ¿qué aporta de nuevo este estudio sobre el de colon?
Mimi
Explica por qué falla en la mayoría de los pacientes metastásicos. El TGF-β impide que lleguen linfocitos T al tumor y, además, frena a los pocos que entran.
Mark
¿Cómo frena a los que entran?
Mimi
Cambia a los macrófagos para que produzcan osteopontina, una proteína que limita la multiplicación de esos linfocitos.
Luke
Conviene precisar dónde se vieron las respuestas potentes: en modelos experimentales de ratón. El estudio también analizó tumores de pacientes, pero lo que se cuenta sobre el bloqueo y la inmunoterapia combinada son resultados de esos modelos.
Mark
Entonces, ¿se puede bloquear el TGF-β en personas?
Mimi
Hay ensayos clínicos con inhibidores, pero sus efectos secundarios limitan hoy su uso.
Luke
Por eso la propuesta de bloquear la osteopontina u otros mecanismos es una hipótesis. El propio Batlle dice que habrá que evaluarla en ensayos clínicos.
Mark
¿Y qué papel tiene la tecnología?
Mimi
La secuenciación de células individuales permitió caracterizar qué células afecta el TGF-β y señalar nuevas dianas.
Luke
Dianas identificadas, no fármacos probados. La distancia entre una y otro sigue sin medirse en este reportaje.
El Pulso
- La mayoría de los pacientes con cáncer de colon metastásico no responde a la inmunoterapia, y esa resistencia ha desconcertado a los oncólogos durante años.
- El TGF-β actúa como una señal de «prohibido el paso» que impide que los linfocitos T lleguen al tumor en cantidad suficiente.
- Dentro de la metástasis, los macrófagos reciben la orden de producir osteopontina, que frena a los pocos linfocitos T que logran entrar.
- En modelos de ratón, bloquear el TGF-β hizo que las células inmunitarias invadieran el tumor y recuperaran su capacidad de ataque.
- Los inhibidores de TGF-β ya se ensayan, pero sus efectos secundarios limitan su uso, así que los investigadores buscan vías alternativas que deberán probarse en ensayos clínicos junto a la inmunoterapia.
Durante años, la inmunoterapia ha transformado el tratamiento de numerosos cánceres, pero en el cáncer de colon metastásico la mayoría de los pacientes sigue sin responder, y la razón había permanecido en penumbra. Un equipo de investigadores de Barcelona y del Centro Nacional de Análisis Genómico describe ahora cómo el tumor levanta una doble muralla con una hormona, el TGF-β, que cierra el paso a los linfocitos T y apaga a los pocos que logran cruzarla. El hallazgo ilumina una lucha antigua entre la enfermedad y las defensas del cuerpo, y abre la posibilidad de desarmar esas murallas, aunque el camino hasta la clínica apenas comienza.
La inmunoterapia, que enseña al sistema inmunitario a atacar las células tumorales, ha cambiado el tratamiento de muchos cánceres. En el cáncer de colon metastásico, sin embargo, la mayoría de los pacientes no responde, y hasta ahora no estaba claro por qué. Un estudio publicado en Nature Genetics, liderado por Eduard Batlle y Alejandro Prados del IRB Barcelona junto a Holger Heyn del CNAG, ofrece una explicación concreta.
Según el trabajo, los tumores colorrectales utilizan la hormona TGF-β para levantar una doble barrera. La primera impide que lleguen suficientes linfocitos T al tumor, las células encargadas de eliminar los tumores. La segunda actúa dentro de la metástasis: el TGF-β induce a los macrófagos a producir osteopontina, que frena la multiplicación de los linfocitos que logran entrar. Juntas, ambas barreras dejan al tumor casi invisible para el sistema inmunitario.
Para llegar a estas conclusiones, el equipo combinó modelos de metástasis en ratón con el análisis de tumores de pacientes, usando la secuenciación de células individuales. Al bloquear el TGF-β en los modelos, las células inmunitarias entraron masivamente en el tumor y recuperaron su capacidad de ataque, y su combinación con inmunoterapia produjo respuestas antitumorales muy potentes.
Los inhibidores de TGF-β ya se ensayan en clínica, pero sus efectos secundarios limitan por ahora su uso en pacientes. El estudio sugiere bloquear en cambio los mecanismos que la hormona activa, como la producción de osteopontina. Los autores subrayan que esas opciones deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre combinadas con inmunoterapia: ese es el siguiente paso.
La inmunoterapia, que reactiva el sistema inmunitario para que ataque las células tumorales, ha cambiado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. En el cáncer de colon metastásico, en cambio, la mayoría de los pacientes no responde, y hasta ahora no estaba del todo claro por qué. Un estudio publicado en Nature Genetics aporta una explicación concreta.
El trabajo lo han liderado Eduard Batlle y Alejandro Prados, del Instituto de Investigación Biomédica IRB Barcelona, junto con Holger Heyn, del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). Su conclusión es que los tumores colorrectales usan una hormona, el TGF-β, para levantar una especie de doble barrera frente a las células inmunitarias.
La primera barrera actúa sobre la sangre. El TGF-β evita que lleguen al tumor suficientes linfocitos T, las células que el propio equipo describe como los guerreros del cuerpo, encargadas de eliminar las células cancerosas. La hormona funciona como una señal de «prohibido el paso» para los linfocitos T capaces de atacar el tumor.
La segunda barrera opera dentro de la metástasis. El TGF-β modifica unas células llamadas macrófagos para que produzcan una proteína, la osteopontina, que frena la multiplicación de los pocos linfocitos T que logran entrar. Sumadas, las dos barreras dejan al tumor prácticamente invisible para el sistema inmunitario.
Los investigadores sabían ya que el TGF-β bloqueaba la inmunoterapia; lo que buscaban era entender cómo. Para ello combinaron modelos experimentales de metástasis en ratón con el análisis de tumores de pacientes. Heyn explica que la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral permitió caracterizar a los principales actores afectados por la hormona e identificar nuevas dianas terapéuticas.
Batlle, investigador ICREA, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador CIBERONC, resume el hallazgo así: los tumores se defienden manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes, y comprender ese lenguaje entre tumor y sistema inmunitario permite diseñar estrategias para desactivar esas defensas.
En los modelos experimentales, al bloquear la acción del TGF-β las células inmunitarias entraron de forma masiva en el tumor y recuperaron su capacidad de ataque, según la doctora Ana Henriques, primera autora. Su coautora principal, la doctora Maria Salvany, añade que al combinar ese bloqueo con inmunoterapia observaron respuestas antitumorales muy potentes.
Existen ensayos clínicos con inhibidores de TGF-β, pero su uso en pacientes está por ahora limitado por los efectos secundarios. El estudio sugiere alternativas, como bloquear los mecanismos que activa la hormona, entre ellos la producción de osteopontina. Batlle precisa que esas opciones deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia. Ese es el siguiente paso.
Citas Notables
Los tumores se defienden de las terapias inmunológicas manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes.— Eduard Batlle, IRB Barcelona
Estas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia.— Eduard Batlle, IRB Barcelona
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