SMA di tipo 1 e dopamina: uno studio italiano apre la pista della levodopa, ancora da verificare

Quando un bambino con atrofia muscolare spinale risponde alla terapia, il miglioramento si misura in gesti concreti: sostenere la testa, muovere le braccia, controllare meglio il tronco. Ma la risposta cambia da un bambino all'altro, ed è da questa differenza che parte uno studio guidato da Alessandro Usiello, professore di Biochimica clinica all'Università della Campania Luigi Vanvitelli e ricercatore del CEINGE di Napoli, insieme a Francesco Errico dell'Università Federico II. Il gruppo ha voluto guardare oltre la perdita dei motoneuroni, chiedendosi se contino anche i segnali chimici che regolano il movimento, dopamina compresa.

Il lavoro, pubblicato il 29 ottobre su Brain Communications, ha analizzato il liquido cerebrospinale di 55 pazienti seguiti all'ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma e all'Istituto Gaslini di Genova: 26 con SMA di tipo 1, 17 con il tipo 2 e 12 con il tipo 3. Sei bambini senza disturbi neurologici facevano da confronto. I ricercatori hanno misurato il DOPAC e l'acido omovanillico (HVA), due sostanze che derivano dal metabolismo della dopamina, prima della terapia con nusinersen e, per i 44 pazienti con un secondo campione, dopo cinque dosi.

Nel confronto complessivo non sono emerse differenze statisticamente significative tra i tre tipi di SMA e i controlli, né prima e dopo il nusinersen. Il dato più netto è venuto dall'interno del tipo 1: i 15 bambini che avevano bisogno di gastrostomia, tracheostomia o di entrambe presentavano, prima del trattamento, livelli di DOPAC nel liquor più bassi rispetto agli altri 11. L'associazione restava anche tenendo conto dell'età, diversa tra i due gruppi.

Un secondo risultato riguarda la risposta alla terapia. Nei 17 bambini con tipo 1 seguiti nel tempo, valori iniziali più bassi di DOPAC si accompagnavano a progressi minori sulla scala CHOP-INTEND, che misura la funzione motoria in chi ha grave debolezza. Con un diverso metodo di correzione per l'età, però, l'associazione perdeva significatività. In un piccolo gruppo di sette bambini con tipo 1 e otto controlli, infine, il sangue mostrava livelli più bassi di HVA: un metabolita diverso da quello emerso nel liquor, e non si sa se le due misure riflettano lo stesso processo.

La pista ha precedenti nei topi. Nel 2023, su Communications Biology, Valeria Valsecchi, Errico, Usiello e colleghi avevano visto che la carenza della proteina SMN altera gli enzimi che regolano il metabolismo di vari neurotrasmettitori; negli animali sintomatici calava la noradrenalina cerebrale, mentre nei bambini con tipo 1 la noradrenalina nel liquor aumentava dopo il nusinersen. Nel 2025, su Cell Reports, John Pagiazitis e colleghi hanno osservato nei topi con SMA la perdita progressiva di alcune connessioni catecolaminergiche nel midollo spinale. Somministrando levodopa con benserazide, gli animali mantenevano meglio la postura e coordinavano meglio il movimento, anche se la perdita di motoneuroni e il danno tra nervi e muscoli proseguivano.

Il richiamo al Parkinson sta qui: in quella malattia degenerano i neuroni che producono dopamina, e la levodopa, trasformata in dopamina nel cervello, attenua lentezza e rigidità. Nella SMA l'origine è diversa, cioè la carenza di SMN, ma l'idea è intervenire sulla trasmissione dei segnali motori. Il DOPAC nel liquor resta però un indicatore indiretto: un valore basso può riflettere cambiamenti nella produzione, nel rilascio o nella degradazione della dopamina, oppure una fase più avanzata della malattia.

Prima di tutto servirà verificare il segnale in un gruppo indipendente e più numeroso, compresi i bambini diagnosticati con lo screening neonatale e trattati prima della comparsa della debolezza. I piccoli dello studio provenivano dal programma italiano di accesso precoce al nusinersen del 2016-2017, quando molti iniziavano la cura a sintomi già avanzati. Se la pista reggerà, uno studio pediatrico dovrà chiarire come dare la levodopa in sicurezza e se aggiungerla alle terapie specifiche porti un miglioramento misurabile, per esempio nel controllo del capo o del tronco. Per ora la levodopa nella SMA resta un'ipotesi sperimentale.