MIT descubre cómo la cohesina determina el tipo de neurona en el desarrollo nervioso

En el laboratorio de H. Robert Horvitz en el MIT, un equipo de investigadores descubrió algo fundamental sobre cómo se decide qué tipo de neurona será una célula durante el desarrollo del sistema nervioso. El hallazgo, publicado en Science Advances, revela que una proteína llamada cohesina actúa como un interruptor molecular que determina si ciertas células nerviosas se convertirán en neuronas inhibidoras o adrenérgicas, un mecanismo que podría explicar cómo surgen defectos en trastornos genéticos raros como el síndrome de Cornelia de Lange.

El trabajo comenzó con una observación inusual en gusanos C. elegans, un organismo cuyo sistema nervioso contiene exactamente 118 tipos de neuronas y que los científicos utilizan porque permite estudiar rápidamente cómo funcionan los genes. Algunos gusanos estaban produciendo demasiadas neuronas de ciertos tipos: específicamente, neuronas adrenérgicas adicionales, las células responsables de activar respuestas del cuerpo ante estímulos externos e internos mediante la liberación de adrenalina. En condiciones normales, estos gusanos tienen solo dos pares de neuronas adrenérgicas, conocidas como RIM y RIC. Los animales que estudiaban tenían copias extra de ambos tipos.

El investigador postdoctoral Dongyeop Lee, quien lideró el estudio, rastreó este cambio hasta una mutación en el gen coh-1, que contiene las instrucciones para fabricar una de las proteínas que componen el complejo de cohesina. Este complejo ayuda a organizar el genoma y controla qué genes se activan en cada célula, tanto en gusanos como en humanos. Cuando Lee probó otras mutaciones que también interrumpían el funcionamiento de cohesina, encontró el mismo efecto: los gusanos afectados desarrollaban demasiadas neuronas RIM y demasiadas neuronas RIC. El patrón era consistente y revelador.

A través de una serie de experimentos cuidadosos, Lee estableció que cohesina no actúa sola. Coopera con una proteína reguladora llamada EOR-1, conocida en humanos como PLZF, que determina qué genes se activan o se silencian en cada célula. Juntas, estas proteínas dirigen a ciertas neuronas para que se desarrollen como células que se comunican a través del neurotransmisor inhibidor GABA. El mecanismo depende de cómo cohesina reorganiza la estructura física del genoma dentro del núcleo celular. Al modificar esa arquitectura, cambia también el modo en que reguladores como EOR-1 interactúan con el ADN. Cuando cohesina o EOR-1 no podían cumplir su función correctamente, células que debían convertirse en neuronas productoras de GABA se transformaban en neuronas adrenérgicas en su lugar. "Lo que encontramos es que hay dos destinos alternativos posibles para ciertas neuronas, y cohesina actúa como un interruptor molecular que decide uno de esos posibles destinos neuronales", explicó Lee. "Esto significa que la estructura del ADN genómico en el núcleo es importante para determinar el destino neuronal".

Los defectos no se limitaban a las neuronas adicionales. Los gusanos con mutaciones en cohesina sufrían alteraciones amplias en todo su cuerpo, reflejando el papel fundamental de este complejo en la formación de células y tejidos. Crecían lentamente, no se movían bien y presentaban defectos en la reproducción. Estos problemas recordaban rasgos del síndrome de Cornelia de Lange, un trastorno genético raro que afecta el desarrollo físico, cognitivo y conductual en humanos. Esa enfermedad puede originarse por mutaciones en genes de cohesina, lo que significa que el descubrimiento de cómo estas mutaciones alteran el desarrollo y el comportamiento en C. elegans abre la posibilidad de estudiar el trastorno en ese modelo animal y buscar posibles blancos terapéuticos.

El laboratorio de Horvitz ya ha identificado indicios prometedores en esa dirección. Aprovechando la rapidez de los estudios genéticos en gusanos, Lee encontró mutaciones adicionales capaces de contrarrestar el deterioro provocado por la cohesina defectuosa y de mejorar la salud de los animales afectados. El descubrimiento abre un camino claro hacia la identificación de tratamientos potenciales para un trastorno que actualmente no tiene cura.