Un estudio identifica una doble barrera que protege al cáncer de colon metastásico de la inmunoterapia

La inmunoterapia ha cambiado el tratamiento de muchos tipos de cáncer, pero en el de colon metastásico la mayoría de los pacientes no responde, y hasta ahora no estaba del todo claro por qué. Un estudio publicado en la revista Nature Genetics aporta una explicación concreta: los tumores colorrectales levantan una doble barrera que deja al sistema inmunitario fuera de juego.

El trabajo está liderado por los doctores Eduard Batlle y Alejandro Prados, del Instituto de Investigación Biomédica IRB Barcelona, junto con el doctor Holger Heyn, del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). Su punto de partida era que ya se sabía que una hormona llamada TGF-β frenaba la eficacia de estas terapias. Lo que buscaban era entender cómo lo hacía.

Para averiguarlo combinaron modelos experimentales de metástasis en ratón con el análisis de tumores de pacientes. Heyn, que dirige el grupo de Genómica de Célula Única del CNAG e investigador ICREA, explica que la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral permitió caracterizar a los principales actores afectados por el TGF-β.

La primera barrera funciona como una señal de «prohibido el paso». El TGF-β impide que lleguen al tumor, a través de la sangre, suficientes linfocitos T, las células encargadas de eliminar a las células cancerosas. La segunda actúa sobre las pocas que logran entrar en la metástasis: la hormona modifica unas células llamadas macrófagos para que produzcan una proteína, la osteopontina, que frena la multiplicación de esos linfocitos. La suma de ambos efectos vuelve al tumor prácticamente invisible para el sistema inmunitario.

«Los tumores se defienden de las terapias inmunológicas manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes», resume Batlle, investigador ICREA, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador CIBERONC. Según él, comprender ese lenguaje entre el tumor y el sistema inmunitario permite pensar en estrategias que desactiven esas defensas.

En los experimentos, cuando se bloqueó la acción del TGF-β, las células inmunitarias entraron de forma masiva en el tumor y recuperaron su capacidad de ataque. La doctora Ana Henriques, primera autora del estudio, lo describe así. Su compañera y también co-primera autora, la doctora Maria Salvany, añade que al combinar ese bloqueo con inmunoterapia observaron respuestas antitumorales muy potentes.

El camino hacia los pacientes, sin embargo, tiene obstáculos. Existen ensayos clínicos con inhibidores de TGF-β, pero su uso está limitado por los efectos secundarios que provocan. El estudio sugiere que podrían buscarse alternativas que bloqueen los mecanismos que activa esta hormona, entre ellos la producción de osteopontina, con un efecto similar.

Batlle es prudente sobre los siguientes pasos: esas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia. Los resultados descritos proceden de modelos en ratón y del análisis de tumores humanos, no de un tratamiento ya probado en pacientes.