Premio Nobel de Medicina 2025 reconoce descubrimientos sobre control inmunitario

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska en Estocolmo anunció el lunes el Premio Nobel de Medicina 2025 para tres científicos cuyo trabajo redefine cómo entendemos la defensa del cuerpo contra sí mismo. Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi reciben el galardón por descubrimientos fundamentales sobre la tolerancia inmunitaria periférica, el mecanismo que impide que nuestro propio sistema de defensa nos ataque.

Cada día, el sistema inmunitario patrulla el cuerpo identificando invasores: virus, bacterias, hongos. El desafío es brutal en su simplicidad. Algunos microbios han evolucionado para parecerse a nuestras propias células, camuflándose entre el tejido sano. El sistema inmunitario debe distinguir entre lo que debe destruir y lo que debe proteger. Durante décadas, los investigadores creían que esta discriminación ocurría únicamente en el timo, un órgano donde las células T inmaduras se someten a una prueba que elimina las que reconocen proteínas del propio cuerpo. Este proceso, llamado tolerancia central, parecía ser la única defensa. Pero Shimon Sakaguchi nadaba contra la corriente en 1995 cuando demostró que el sistema inmunitario era más complejo de lo que se pensaba.

Sakaguchi trabajaba en el Instituto de Investigación del Centro Oncológico Aichi en Nagoya, Japón. Se inspiró en un experimento desconcertante: cuando los colegas extirpaban el timo de ratones recién nacidos tres días después del parto, el sistema inmunitario se descontrolaba completamente, provocando enfermedades autoinmunes graves. Esto sugería que algo más allá del timo estaba en juego. A través de una serie de experimentos meticulosos, Sakaguchi aisló células T maduras de ratones genéticamente idénticos y las inyectó en ratones sin timo. Descubrió que ciertas células T podían proteger a los animales de enfermedades autoinmunes. Después de más de una década de trabajo, en 1995 presentó al mundo una clase completamente nueva de células inmunitarias. Las denominó células T reguladoras, caracterizadas por portar dos proteínas específicas en su superficie: CD4 y CD25. Publicó sus hallazgos en The Journal of Immunology. Muchos investigadores fueron escépticos. Querían más pruebas antes de creer en la existencia de estas células guardianas.

La confirmación llegó desde un laboratorio estadounidense con una historia inesperada. En Oak Ridge, Tennessee, durante la década de 1940, investigadores que estudiaban los efectos de la radiación como parte del Proyecto Manhattan descubrieron una cepa de ratones machos que nacían con piel escamosa, bazo y ganglios linfáticos enormemente agrandados, y morían después de pocas semanas. La llamaron "scurfy". Décadas después, cuando las herramientas de biología molecular mejoraron, Mary Brunkow y Fred Ramsdell, que trabajaban en la empresa de biotecnología Celltech Chiroscience en Bothell, Washington, se interesaron en esta mutación. Sabían que si comprendían qué causaba la enfermedad en los ratones scurfy, podrían obtener pistas cruciales sobre cómo surgen las enfermedades autoinmunes en humanos.

La búsqueda fue titánica. El cromosoma X de los ratones contiene aproximadamente 170 millones de nucleótidos. Brunkow y Ramsdell redujeron el área de búsqueda a 500.000 nucleótidos, luego mapearon esa región en detalle. Examinaron gen tras gen. Solo con el vigésimo y último gen encontraron la mutación. El gen defectuoso era desconocido, pero mostraba similitudes con un grupo de genes llamados genes forkhead o FOX, que regulan la actividad de otros genes. Lo denominaron Foxp3. Mientras trabajaban, Brunkow y Ramsdell sospecharon que una enfermedad autoinmune rara en humanos llamada IPEX, también vinculada al cromosoma X, podría ser la variante humana de la enfermedad scurfy. Recolectaron muestras de niños afectados por IPEX de todo el mundo y encontraron mutaciones dañinas en el equivalente humano del gen Foxp3. En 2001, publicaron en Nature Genetics que las mutaciones en FOXP3 causan tanto la enfermedad humana IPEX como la enfermedad de los ratones scurfy.

Dos años después, Sakaguchi y otros investigadores demostraron de forma concluyente que el gen FOXP3 controla el desarrollo de las células T reguladoras que él había descubierto en 1995. Las piezas del rompecabezas encajaron. Estas células actúan como guardianes de seguridad del sistema inmunitario, impidiendo que otras células T ataquen por error el tejido corporal propio. También garantizan que el sistema inmunitario se tranquilice después de eliminar un invasor, evitando que continúe funcionando a toda velocidad. Olle Kämpe, presidente del Comité Nobel, afirmó que los descubrimientos han sido decisivos para comprender cómo funciona el sistema inmunológico y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves.

El impacto práctico ya está en movimiento. Los investigadores han descubierto que los tumores atraen grandes cantidades de células T reguladoras que los protegen del sistema inmunitario. Ahora buscan maneras de desmantelar esta barrera para que el sistema inmunitario pueda atacar el cáncer. Para las enfermedades autoinmunes, el enfoque es opuesto: promover la formación de más células T reguladoras. En ensayos piloto, se administra a los pacientes interleucina-2, una sustancia que promueve el desarrollo de estas células. Los investigadores también están aislando células T reguladoras de pacientes, multiplicándolas en el laboratorio y devolviéndolas al cuerpo. En algunos casos, modifican estas células colocando anticuerpos en su superficie que funcionan como etiquetas de dirección, permitiendo enviarlas a órganos trasplantados para protegerlos del rechazo. Varios de estos tratamientos se encuentran actualmente en ensayos clínicos, marcando el comienzo de una nueva era en el tratamiento del cáncer, las enfermedades autoinmunes y los trasplantes de órganos.