Investigadores desarrollan terapia de ARN que abre camino a tratar miles de enfermedades genéticas

En los laboratorios de la Universidad de Toronto, un equipo de investigadores ha logrado algo que parecía esquivo: hacer que las células ignoren las órdenes de parada que las mutaciones genéticas les imponen a mitad de camino. El descubrimiento, publicado esta semana en Science, abre una puerta hacia el tratamiento de miles de enfermedades hereditarias que hasta ahora no tenían solución.

Las llamadas mutaciones sin sentido son errores en el código genético que funcionan como señales de alto prematuro. Cuando una célula intenta fabricar una proteína, lee las instrucciones paso a paso. Pero si una mutación de este tipo está presente, la célula recibe la orden de detenerse antes de terminar. El resultado es una proteína incompleta e inútil. Aunque este tipo de mutación representa solo el 11 por ciento de los trastornos hereditarios, sus consecuencias se extienden a miles de enfermedades distintas: variantes de fibrosis quística, distrofias musculares, trastornos neurológicos. El problema es que no existe tratamiento específico para ellas.

Lo que el equipo de Toronto descubrió es que es posible rediseñar el ARN de transferencia —la molécula que actúa como intérprete durante la síntesis de proteínas— para que ignore esas falsas señales de parada e inserte el aminoácido correcto en su lugar. De este modo, la célula puede completar la fabricación de la proteína original. La clave estuvo en observar cómo la naturaleza ya modifica estas moléculas. Haissi Cui, profesora de química en Toronto y codirectora del trabajo, explica que al incorporar una modificación química específica, el tRNA diseñado se volvía más activo y permanecía más tiempo dentro de la célula. "Utilizamos la naturaleza como guía de diseño", dice Cui. "Esto demuestra lo que se puede conseguir cuando la química y la biología del ARN unen sus fuerzas".

Pero hacer que la molécula funcionara en un tubo de ensayo era solo la mitad del problema. Para que esto se convirtiera en un medicamento real, los científicos necesitaban transportar el tRNA modificado hasta el interior de las células dañadas sin que se degradara en el camino. La solución fue usar nanopartículas lipídicas —esferas microscópicas de grasa similares a las empleadas en las vacunas contra la covid-19—, pero adaptadas específicamente para el tRNA. Jingan Chen, investigador en la Facultad de Farmacia Leslie Dan y primer coautor del estudio, subraya que "por muy potente que sea un tRNA en el laboratorio, si no logras llevarlo al lugar adecuado no puede convertirse en un medicamento". El sistema de transporte optimizado fue, según Chen, uno de los pilares clave del proyecto.

Para demostrar que funcionaba, el equipo trabajó con cultivos de células epiteliales respiratorias humanas que portaban dos mutaciones sin sentido comunes en la fibrosis quística. Después de administrar el tRNA modificado, la proteína defectuosa volvió a sintetizarse de forma completa y funcional, manteniendo sus niveles durante más de 40 días. El resultado fue tan prometedor que decidieron probar algo más ambicioso: trabajar con organoides —réplicas de tejidos a pequeña escala— creados a partir de células de un paciente que no respondía a los tratamientos actuales. Mientras que el medicamento convencional solo o el tRNA solo mostraban eficacia mínima, la combinación de ambos reactivó la producción de la proteína y restauró el flujo de agua y sales en el tejido.

Esto importa porque aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con fibrosis quística tienen mutaciones sin sentido, lo que significa que los fármacos como Trikafta —que reparan la forma de la proteína defectuosa— no funcionan en ellos. Para estos pacientes, la proteína ni siquiera se fabrica, así que no hay nada que reparar. Bowen Li, profesor en Toronto e investigador principal del proyecto, ve en esto algo más amplio. "Hay tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades que desarrollar una terapia génica independiente para cada una de ellas es algo extremadamente complejo", dice Li. "Con las terapias basadas en tRNA, nuestro objetivo es crear un marco terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en multitud de genes y enfermedades diferentes, incluidas enfermedades raras que hoy no tienen ninguna opción efectiva". Lo que Toronto ha construido no es una solución para una enfermedad, sino un enfoque que podría adaptarse a miles.