Helen Hobbs: la genética de la protección frente al colesterol y el hígado graso abre nuevas vías terapéuticas

Helen H. Hobbs empezó a pensar en la genética como herramienta médica cuando era una joven graduada en medicina y trabajaba en el laboratorio de Brown y Goldstein. Allí se había demostrado ya que una forma de hipercolesterolemia procedía de mutaciones en el gen del receptor de LDL. Aquella observación cambió la comprensión del metabolismo del LDL, condujo a entender las estatinas y le dio a Hobbs el precedente en el que se apoyaría después: la genética podía influir de verdad en la prevención y el tratamiento de enfermedades.

Hoy esta investigadora estadounidense es una de las figuras más destacadas de la genética médica y ha recibido el ABARCA Prize, el Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca. Con motivo del galardón, Vozpópuli la entrevistó sobre sus hallazgos y sobre los retos que quedan por delante.

Su aportación más conocida, realizada junto a Jonathan C. Cohen, fue descubrir variantes genéticas naturales en el gen PCSK9 asociadas a niveles notablemente más bajos de colesterol LDL y a menor riesgo de enfermedad cardiovascular. Hobbs explica por qué estudiar a personas protegidas es tan valioso: la distancia entre el hallazgo genético y el tratamiento se acorta. Si un gen está inactivo en cierta población y eso la protege, basta crear un fármaco que inhiba la proteína que ese gen codifica. Ella misma admite que nunca previó este resultado; una vez entendido el funcionamiento de PCSK9 parecía casi evidente, pero antes del experimento no lo era.

De ese descubrimiento nacieron los tratamientos basados en anticuerpos contra PCSK9, que se administran por vía subcutánea. Muchos pacientes se resisten a inyectarse, y por eso Hobbs considera enorme el cambio que supondrán las opciones orales. Ya hay una formulación aprobada por la FDA en Estados Unidos, y la investigadora recoge que se anuncia un precio mucho más asequible. Prevé que los inhibidores de PCSK9 se usen con mucha más frecuencia, con reducciones del LDL del 50 o el 60 %, un efecto que califica de drástico.

Sobre el origen del colesterol alto, Hobbs matiza la idea de que dependa solo de la dieta. Según explica, las personas nacen en todo el mundo con niveles de colesterol similares, pero la dieta occidental se asocia con un aumento progresivo del LDL en plasma y, con él, de la enfermedad cardiovascular. Recomienda una dieta saludable para el corazón desde edades muy tempranas. Reconoce, sin embargo, que la población no parece dispuesta a adoptar ese estilo de vida, así que hay que recurrir a fármacos que, dice, se toleran muy bien, llevan décadas en el mercado y son seguros. La pregunta pendiente, añade, es cuándo y en qué medida empezar a reducir el colesterol, algo que los nuevos ensayos clínicos intentan resolver mientras los objetivos de reducción se vuelven más exigentes.

Su trabajo también alcanza al hígado. Ha identificado variantes en PNPLA3 y TM6SF2 vinculadas a la acumulación de grasa hepática y a formas más graves de enfermedad, como la fibrosis, la cirrosis y, en algunos casos, el cáncer de hígado. Hobbs aclara que el proceso se entiende solo en parte: esas variantes aportan mucho riesgo, pero no lo explican por completo. El índice de masa corporal y el consumo de alcohol pesan enormemente, algo que, señala, se ve en la eficacia de los fármacos GLP-1 contra la enfermedad hepática.

La acumulación de grasa puede pasar inadvertida durante años. Antes se hablaba de cirrosis criptogénica, y muchas personas descubren el problema por una analítica con enzimas hepáticas elevadas, tras lo cual una prueba de imagen permite actuar antes de la cirrosis. Pero quienes tienen grasa en el hígado no siempre presentan esas enzimas altas, de modo que pueden no sentirse enfermos. De ahí la importancia del seguimiento médico y de identificar a los de mayor riesgo. Hoy las indicaciones principales son perder peso y reducir el alcohol, aunque probablemente llegarán otras terapias.

Preguntada por el mayor obstáculo para llevar un descubrimiento a los pacientes, Hobbs cita el coste, la renuencia a acudir al médico y la falta de conocimiento sobre la importancia de la atención regular. Y si pudiera resolver una incógnita, señala el fracaso cardiovascular, un problema en aumento, aunque considera lo más urgente en medicina general comprender y tratar las enfermedades neurodegenerativas.