Descubrimiento sobre la cohesina abre nuevas vías para la oncología de precisión

Dentro de cada célula de nuestro cuerpo, miles de millones de piezas químicas se duplican constantemente. En la médula ósea, el intestino y la piel, millones de células se dividen cada segundo, un trabajo que recae sobre proteínas especializadas en copiar el ADN con precisión. Pero ese proceso fundamental, que ha funcionado durante millones de años de evolución, sigue guardando secretos. Un equipo internacional acaba de descubrir uno de ellos: una proteína llamada cohesina actúa como una cuerda de seguridad que protege la información genética cuando la duplicación celular encuentra problemas.

Investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer Molecular de la Universidad de Zúrich y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas en Madrid presentaron este hallazgo en la revista Nature. La cohesina ya era conocida por dos funciones esenciales: mantener unidas las dos copias de los cromosomas antes de que se repartan a las células hijas, y hacer que el ADN recién copiado se pliegue correctamente dentro de cada nueva célula. El ADN extendido mide varios metros de largo, así que debe doblarse de manera muy específica para caber en el núcleo. Un error en ese plegado afecta el funcionamiento celular. Como explica la Dra. Ana Losada, jefa del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, los pliegues acercan físicamente partes del genoma que de otro modo quedarían distantes, permitiendo que genes alejados en la secuencia lineal del ADN actúen de manera coordinada.

Lo nuevo es que la cohesina tiene una tercera función: proteger el genoma cuando la maquinaria de duplicación encuentra obstáculos. Durante la copia del ADN, complejas proteínas se desplazan a gran velocidad por la molécula. A veces tropiezan con dificultades o sufren lo que los investigadores llaman estrés replicativo, como cuando no hay suficientes piezas químicas disponibles en la célula para construir la nueva copia. Cuando esto ocurre, el proceso se ralentiza o se detiene. Si esos frenazos no se gestionan correctamente, el ADN puede romperse o adquirir mutaciones que contribuyen al desarrollo del cáncer. La cohesina entra en escena precisamente en esos momentos críticos, desplazándose rápidamente hacia la zona afectada para estabilizar el ADN y facilitar un plegamiento que protege su integridad. Además, impide que otra proteína llamada primpol reinicie la copia de forma rápida pero errónea, evitando así la acumulación de mutaciones genéticas.

El descubrimiento es resultado de una colaboración entre el grupo de Massimo Lopes en Zúrich, especialista en estrés replicativo, y el de Losada en Madrid, enfocado en la cohesina. El investigador postdoctoral Daniel González del IMCR lideró la investigación junto con Daniel Giménez del CNIO, quienes desarrollaron una novedosa metodología genómica que mapea la configuración espacial del ADN recién copiado. Complementaron este trabajo con ensayos de microscopía que muestran cómo se acumula la cohesina cerca del ADN cuando hay estrés replicativo, y utilizaron versiones parcialmente defectuosas de la proteína para entender cuáles de sus funciones son críticas para la protección del genoma.

El impacto clínico de este hallazgo es directo y potencialmente transformador. Muchos tratamientos oncológicos actuales funcionan precisamente provocando estrés replicativo para destruir células cancerosas. Entender cómo la cohesina protege las horquillas de replicación, como se llaman estos puntos de copia, permite diseñar terapias combinadas que rompan este escudo biológico específicamente en células tumorales sin dañar las sanas. Esto podría hacer que los fármacos sean más efectivos y menos tóxicos. La relevancia se amplifica porque la cohesina está mutada en varios tipos de cáncer: sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga y algunas leucemias mieloides. El nuevo resultado abre la puerta a entender cómo esas mutaciones afectan la respuesta de los pacientes a los tratamientos, potencialmente permitiendo una oncología más personalizada y precisa.