Descubren fármaco que revierte cambios cerebrales del delirio postoperatorio en mayores

Un equipo de investigadores de la Universidad de Virginia acaba de trazar una conexión que los médicos sospechaban desde hace años: el delirio que afecta a muchos pacientes mayores después de una cirugía no es simplemente un episodio confuso que desaparece. Deja cicatrices moleculares en el cerebro que pueden abrir la puerta a la demencia años después. Y, más importante aún, han encontrado un fármaco que parece capaz de borrar esas cicatrices.

Los doctores Nadia Lunardi y Hari Prasad Osuru, junto con sus colegas, realizaron experimentos en ratones ancianos sometidos a anestesia, cirugía y el estrés intenso de los cuidados críticos. Lo que descubrieron fue que esta tríada de factores alteraba la actividad genética en el cerebro de formas muy específicas. Los genes responsables de formar nuevos recuerdos dejaban de funcionar correctamente. El reloj biológico interno que regula cuándo dormimos y cuándo despertamos se desajustaba. El resultado era un deterioro cognitivo y trastornos del sueño que reproducían fielmente lo que ven los médicos en pacientes humanos que desarrollan delirio postoperatorio.

Pero aquí es donde el hallazgo se vuelve esperanzador. Cuando los investigadores administraron vorinostat —un medicamento ya aprobado para tratar ciertos linfomas— antes de someter a los ratones a la anestesia y la cirugía, algo notable sucedió. El fármaco revirtió muchos de los cambios dañinos. Los ratones que lo recibieron mostraron una recuperación en la estructura de sus neuronas y un mejor desempeño en pruebas cognitivas. Sus patrones de sueño mejoraron. Los síntomas similares al delirio disminuyeron. El vorinostat, en esencia, restauró la función de los genes que la cirugía había silenciado.

La magnitud del problema que estos investigadores están abordando es considerable. El delirio postoperatorio afecta a aproximadamente siete millones de estadounidenses hospitalizados cada año. No es un problema menor o marginal. Genera costos de atención médica que alcanzan los 152 mil millones de dólares anuales. Más allá de los números, el delirio postoperatorio está fuertemente asociado con estancias hospitalarias prolongadas, complicaciones adicionales y, crucialmente, con un riesgo elevado de deterioro cognitivo a largo plazo. Aunque cualquier persona puede experimentarlo, afecta de manera desproporcionada a los adultos mayores y a quienes ya tienen fragilidad.

Lo que ha permanecido en la oscuridad durante años es el mecanismo exacto que vincula un episodio agudo de delirio con el deterioro cognitivo que puede desarrollarse meses o años después. Lunardi explica que, a pesar de décadas de observación clínica, los mecanismos biológicos subyacentes no se comprendían completamente. El nuevo trabajo de su equipo comienza a iluminar esa conexión. Descubrieron que el estrés de la anestesia, la cirugía y los cuidados intensivos deja una marca molecular específica en el cerebro. Esta marca involucra cambios epigenéticos —modificaciones que controlan cuáles genes se activan y cuáles permanecen silenciados— sin alterar el código genético en sí.

Estos cambios epigenéticos afectan dos sistemas cerebrales críticos. Primero, debilitan la capacidad del cerebro para formar nuevos recuerdos y procesar información nueva. Segundo, desorganizan el reloj circadiano interno, el sistema que mantiene sincronizados nuestros ritmos de sueño y vigilia con el ciclo de 24 horas. Cuando ambos sistemas se desajustan simultáneamente, el resultado es el delirio postoperatorio: confusión, desorientación, trastornos del sueño severos. Y si esos cambios epigenéticos persisten sin tratamiento, pueden sentar las bases para un deterioro cognitivo progresivo.

Osuru subraya que estos hallazgos proporcionan un sustrato biológico concreto que explica cómo se desarrolla la vulnerabilidad cognitiva asociada al delirio. Más importante aún, identifican las vías epigenéticas como objetivos tanto preventivos como terapéuticos. Esto significa que el vorinostat, o medicamentos similares que actúen sobre los mismos mecanismos, podrían algún día administrarse a pacientes mayores antes de una cirugía para proteger su cerebro del daño que normalmente ocurriría.

Lunardi y su equipo no se detienen aquí. Están utilizando tecnologías avanzadas de análisis de células individuales y transcriptómica espacial para entender exactamente qué poblaciones de células cerebrales responden al estrés perioperatorio y cómo lo hacen. El objetivo final es traducir estos descubrimientos en intervenciones clínicas reales: estrategias que prevengan el delirio postoperatorio, aceleren la recuperación después de la cirugía, preserven la salud cerebral a largo plazo y reduzcan el riesgo de demencia en los pacientes mayores más vulnerables. Por ahora, el vorinostat ha abierto una puerta que permanecía cerrada.