Científicos cultivan tejido cerebral humano en ratones para investigar trastornos neurológicos

Hace tres meses, investigadores de la Universidad de Stanford implantaron tejido cerebral humano en ratones modificados genéticamente. Lo que sucedió después desafía la intuición: el tejido humano no solo sobrevivió, sino que floreció. En noventa días, ocupaba más del noventa por ciento del volumen de la corteza cerebral del roedor. Desarrolló vasos sanguíneos propios. Generó actividad eléctrica. Formó conexiones funcionales con el sistema nervioso del animal, incluyendo proyecciones que se extendieron hasta la médula espinal. El resultado, publicado en Nature, abre una puerta nueva a la investigación de enfermedades neurológicas que comienzan antes del nacimiento: autismo, epilepsia, demencia.

El experimento resuelve un problema que ha limitado la neurociencia durante años. Los organoides cerebrales —pequeñas estructuras tridimensionales cultivadas en laboratorio— son herramientas valiosas pero incompletas. Carecen de irrigación sanguínea real. No reciben estímulos sensoriales. No tienen músculos que controlar. Sin esas condiciones, es casi imposible entender cómo se desarrolla el cerebro humano en la realidad, o qué sale mal cuando una enfermedad lo altera. Los ratones con injertos humanos ofrecen algo que ningún plato de laboratorio puede dar: un cuerpo vivo, un sistema nervioso funcional, un entorno donde el tejido humano debe aprender a trabajar con células de otra especie.

Pero aquí es donde la ciencia se detiene y la claridad comienza. Estos no son ratones superinteligentes. Sergiu Pașca, el neurocientífico de Stanford que dirigió el trabajo, fue directo al respecto: "El punto más importante es que siguen siendo ratones". Poseen un sistema nervioso de roedor, órganos sensoriales de roedor, estructuras subcorticales de roedor. Lo inusual es que la mayor parte del tejido cortical que habita sus cráneos es humano. Las neuronas humanas crecieron, se integraron, formaron conexiones funcionales con el resto del sistema nervioso del animal. Pero no transformaron al ratón en algo que no es. El momento del trasplante —días después del nacimiento, cuando la estructura cerebral básica ya estaba formada— garantiza que las células humanas nunca podrían asumir el pensamiento complejo. Madeline Lancaster, neurobióloga del desarrollo de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio, lo explicó así: el objetivo no es crear un ratón superinteligente, sino tener tejido cerebral humano dentro de un cuerpo realista para empezar a entender la neurobiología humana y las enfermedades neurológicas humanas.

Los investigadores llamaron a estos animales ratones xenocorticales. Trasplantaron organoides corticales humanos poco después del nacimiento. Durante los meses siguientes, los injertos crecieron junto con los animales, expandiéndose por el espacio cortical disponible. A los seis meses, el tejido humano seguía siendo inmaduro desde el punto de vista del desarrollo —parecía aproximadamente una corteza humana a mitad de la gestación, sin las capas organizadas de un cerebro adulto. Pero incluso en esa inmadurez, el modelo produjo tipos de neuronas que los científicos no habían logrado generar fácilmente en otros sistemas. Aparecieron neuronas extratelencefálicas de la capa cinco, células de proyección de largo alcance que conectan la corteza con regiones distantes del sistema nervioso. También surgieron células semejantes a las neuronas de von Economo, neuronas alargadas y poco comunes presentes en áreas específicas del cerebro humano. Estas células no habían sido detectadas en un experimento anterior del mismo equipo, realizado en 2022 con ratas recién nacidas. Pașca sugiere que el cerebro del ratón podría estar favoreciendo la aparición de estas neuronas porque el acceso a objetivos distantes del sistema nervioso proporciona señales difíciles de reproducir en un organoide aislado, o porque el entorno vivo suministra factores de crecimiento, actividad neuronal, vascularización e interacciones con células circundantes que un plato de laboratorio nunca podría replicar.

Los científicos pusieron a prueba el comportamiento de estos animales en un laberinto con forma de Y. La prueba mide la memoria de trabajo: los ratones normalmente exploran un brazo distinto del que visitaron previamente. Los ratones de control obtuvieron resultados superiores a los esperados por azar. Los ratones apalliales —aquellos sin injertos, con corteza cerebral e hipocampo poco desarrollados— no lo lograron, indicando dificultades para recordar el brazo que acababan de recorrer. Los ratones con injertos humanos se desempeñaron por encima del azar. Pașca encontró el hallazgo llamativo, pero fue cuidadoso: "Debemos ser cautelosos antes de concluir, solo a partir de esto, que las neuronas humanas son directamente responsables de la conducta". El equipo deberá determinar en futuras investigaciones qué relación existe entre las conexiones del injerto y ese desempeño. La meta central no es establecer si las células humanas pueden mejorar la resolución de laberintos, sino si los trasplantes permiten observar qué ocurre cuando los circuitos cerebrales humanos se alteran.

Las aplicaciones clínicas potenciales son significativas. En demencia frontotemporal, la capacidad de producir neuronas similares a las de von Economo permitiría derivar organoides corticales de pacientes, analizar si esas células raras muestran una vulnerabilidad selectiva y probar intervenciones para protegerlas. En epilepsia, el modelo podría determinar si neuronas humanas asociadas a la enfermedad producen actividad anormal de los circuitos o convulsiones, y si esas alteraciones pueden corregirse con tratamientos. En autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, permitiría examinar si cambios definidos en los circuitos corticales humanos provocan consecuencias funcionales o conductuales reproducibles en el animal.

La integración de tejido neuronal humano en el sistema nervioso de otro animal planteó interrogantes éticos desde el inicio. Además de la revisión habitual para investigaciones con animales, participaron especialistas en bioética de Stanford y un comité externo compuesto por neurocientíficos, especialistas en ética, juristas y representantes de pacientes. Una de las cuestiones evaluadas fue si el sufrimiento de los animales puede justificarse por el tipo de investigación y si la información podría obtenerse mediante otro método. El equipo también consideró la posibilidad de que tejidos neuronales humanos cada vez más complejos generen propiedades inesperadas que requieran un análisis ético adicional. Pașca afirmó que consideraron explícitamente esta posibilidad y vigilaron cuidadosamente a los animales, tanto desde el punto de vista biológico como conductual, a medida que avanzaba el trabajo. La supervisión buscó detectar cambios que fueran más allá del crecimiento y la integración esperados del injerto.