Biomarcadores no sangue podem prever quem responde à imunoterapia contra câncer de pulmão

Hoje, para uma parcela dos pacientes com câncer de pulmão metastático, a imunoterapia consegue manter a doença sob controle por anos, algo raro na época em que a quimioterapia era a principal opção. Para outra parcela, o mesmo tratamento pouco ou nada faz. Saber de antemão em qual grupo cada paciente está é hoje um dos grandes desafios da oncologia, e um estudo brasileiro publicado em junho na revista iScience tenta responder a essa pergunta com uma amostra de sangue.

A imunoterapia age de modo diferente da quimioterapia e da radioterapia, que atacam diretamente as células do tumor. Ela estimula ou restaura a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e atacar o câncer, já que os tumores desenvolvem mecanismos para escapar dessa vigilância. O oncologista Ricardo José Marques, especialista em câncer de pulmão do Einstein Hospital Israelita, lembra o ponto de partida: antes da imunoterapia, com a quimioterapia tradicional, menos de 10% dos pacientes com doença metastática chegavam vivos ao segundo ano do diagnóstico, e apenas 35% a 40% estavam vivos após um ano.

O estudo foi liderado por pesquisadores do Einstein e de outros centros do Brasil, com financiamento da Fapesp e da biofarmacêutica GSK. Kenneth Gollob, diretor do Center for Research in Immuno-Oncology (CRIO) do Einstein e autor correspondente, explica que a meta era achar um marcador fácil, que usasse o próprio sistema imune para indicar quem vai responder. Hoje, um dos principais indicadores é a proteína PD-L1, medida em amostra do tumor. Mas colher esse material, em doença metastática, pode exigir procedimento invasivo guiado por ultrassom e render pouco tecido, que pode não representar um tumor com regiões diferentes entre si. E o resultado não é um simples sim ou não: pacientes sem a proteína também podem se beneficiar, e quem tem 50% das células tumorais positivas pode ser tratado sem quimioterapia, segundo Marques.

Os pesquisadores analisaram sangue coletado antes do tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV e compararam quem respondeu com quem não obteve benefício. Nos respondedores havia mais linfócitos T ativados, identificados por marcadores como CD69, TCF-1 e CXCR3, e mais monócitos não clássicos, que ajudam a atrair outros componentes do sistema imune para o tumor. Também se destacou o metabólito LPC-18:2, ligado ao metabolismo das gorduras: níveis mais altos parecem inibir a proliferação das células cancerígenas ao regular a enzima ACSL5. Com análise de inteligência artificial, o LPC-18:2 apareceu entre os principais sinalizadores e contribuiu para um modelo com 95% de precisão na identificação de respondedores, resultado que ainda precisa ser confirmado em grupos maiores e independentes.

Outro dado mostra que a quantidade não é tudo. Pacientes com menos linfócitos CD4 no total, mas com proporção maior deles ativada por CD69, tiveram sobrevida livre de progressão de 11,4 meses, contra 3,8 meses nos sem esse perfil. Amanda Figueiredo, primeira autora do estudo, resume: não é a quantidade de CD4 que importa, e sim o estado da célula.

Cerca de 50% a 60% dos pacientes com câncer de pulmão avançado não respondem à combinação de imunoterapia e quimioterapia. Neles, o sangue mostrava um ambiente de freio do sistema imune, com moléculas ligadas à inibição ou exaustão das células de defesa, mais células produtoras de IL-10 e níveis elevados de xantina e hipoxantina, que criam um ambiente químico protetor para o câncer. Isso ajuda a explicar por que bloquear apenas a PD-1 pode não bastar.

Em laboratório, a equipe testou, em células de pessoas que não haviam respondido, o pembrolizumabe (bloqueia a PD-1) junto com o ipilimumabe (bloqueia o CTLA-4). Segundo Figueiredo, com os dois anticorpos foi possível ativar as células de defesa. Isso não significa que todos devam receber ambos: o ipilimumabe pode aumentar o risco de efeitos adversos graves e o custo. A ideia seria reservar a combinação a quem tem maior probabilidade de precisar dela.

Os padrões do sangue coincidiram com dados de biópsias tumorais de outros pacientes, o que reforça a hipótese de usar o sangue como fonte de biomarcadores. Os próximos passos são confirmar os achados em novos voluntários e fazer um teste clínico. A citometria de fluxo, técnica usada, já é rotina em muitas clínicas para leucemias e linfomas, o que facilitaria uma eventual adoção. Ainda assim, o biomarcador não substituiria a avaliação médica: seria mais uma peça ao lado das características do tumor, das alterações genéticas e da condição de saúde do paciente.