Três quartos da variação ainda permanecem sem explicação
Por décadas, médicos observaram em silêncio uma contradição perturbadora: o mesmo medicamento, administrado a pacientes semelhantes, produzia resultados radicalmente distintos. Agora, um estudo publicado na Nature começa a iluminar esse enigma, identificando variações em dois genes — GLP1R e GIPR — que influenciam tanto a eficácia das canetas emagrecedoras quanto os efeitos colaterais que alguns pacientes suportam com dificuldade. A descoberta não resolve o mistério por completo, mas abre uma porta para uma medicina mais personalizada, onde o DNA de cada pessoa pode orientar a escolha do tratamento mais adequado.
- Milhões de pessoas usam semaglutida e tirzepatida com expectativas semelhantes, mas os resultados variam de forma desconcertante — alguns perdem quase 30% do peso, outros mal chegam a 5%.
- Pesquisadores do 23andMe analisaram o DNA de quase 28 mil usuários e encontraram sinais claros em dois genes que regulam os próprios receptores hormonais sobre os quais essas drogas atuam.
- A variante genética que ajuda a perder um pouco mais de peso vem acompanhada de um custo biológico: maior risco de náusea e vômitos, criando uma compensação cruel entre eficácia e tolerância.
- Pessoas com variantes de risco em ambos os genes podem ter até 15 vezes mais chance de vomitar com tirzepatida, o que poderá, no futuro, orientar médicos a evitar esse medicamento para esse perfil genético.
- Apesar do avanço, genética e fatores clínicos juntos explicam apenas 25% da variação de resposta — três quartos do mistério permanecem sem resposta e aguardam pesquisas futuras.
Há anos, médicos convivem com um padrão desconcertante: a mesma caneta emagrecedora produz resultados radicalmente diferentes em pacientes distintos. Um novo estudo publicado na Nature, conduzido por pesquisadores do 23andMe liderados por Adam Auton, começa a explicar essa disparidade. Ao analisar dados genéticos de quase 28 mil usuários de semaglutida e tirzepatida, a equipe identificou variações em dois genes — GLP1R e GIPR — que controlam receptores hormonais sobre os quais essas drogas atuam diretamente.
No gene GLP1R, uma variante chamada rs10305420 troca um aminoácido no receptor, tornando-o possivelmente mais estável e abundante nas células. Quem carrega duas cópias dessa variante perde, em média, 1,28% a mais de peso corporal. Mas há um custo: o mesmo trecho genético está associado a maior risco de náusea e vômitos. No gene GIPR, outra variante eleva o risco de vômitos especificamente em usuários de tirzepatida — e pessoas com variantes de risco em ambos os genes podem ter até 15 vezes mais chance de vomitar com esse medicamento.
Além da genética, o estudo identificou que mulheres, pessoas mais jovens e pacientes sem diabetes tipo 2 tendem a perder mais peso, mas também sofrem mais com efeitos colaterais. A cientista Ruth Loos, da Fundação Novo Nordisk, destacou em análise publicada na mesma revista que, mesmo combinando informações genéticas com dados clínicos e demográficos, apenas 25% da variação de resposta entre indivíduos é explicada. Três quartos do mistério permanecem em aberto.
No horizonte, testes genéticos poderão ajudar médicos a escolher qual droga usar, em que dose e para quem evitar certos medicamentos por risco de intolerância. Por ora, os pesquisadores enfatizam que os resultados precisam ser confirmados em estudos independentes. A genética oferece pistas valiosas — mas está longe de contar a história completa.
Há anos, médicos observam um padrão desconcertante: algumas pessoas que usam canetas emagrecedoras perdem quase um terço do seu peso corporal, enquanto outras mal conseguem eliminar cinco por cento. A mesma droga, o mesmo paciente, resultados radicalmente diferentes. Agora, cientistas começam a entender por que. Um estudo publicado na Nature sugere que variações em apenas dois genes podem explicar, ao menos em parte, essa disparidade dramática — e também por que alguns usuários sofrem intensamente com náusea e vômitos enquanto outros toleram o tratamento sem maiores incômodos.
Os pesquisadores do 23andMe Research Institute, liderados por Adam Auton, analisaram dados genéticos de quase 28 mil usuários de semaglutida e tirzepatida, as duas drogas mais populares dessa classe de medicamentos. Em média, esses participantes perderam cerca de 11,7 quilos ao longo de pouco mais de oito meses — uma redução de aproximadamente 11,7% do peso corporal. Mas a variação foi colossal: alguns perderam quase nada, outros perto de 30% do seu peso. Os pesquisadores vasculharam milhões de pontos do DNA, cruzando informações genéticas com dados que os próprios usuários forneceram sobre quanto peso perderam e quais efeitos colaterais experimentaram.
O que emergiram foram sinais claros em dois genes específicos: GLP1R e GIPR. Esses genes controlam a produção de receptores para hormônios intestinais — o GLP-1 e o GIP — sobre os quais essas drogas atuam. A semaglutida imita o hormônio GLP-1, enquanto a tirzepatida amplifica tanto o GLP-1 quanto o GIP. Esses hormônios naturais regulam o apetite, a liberação de insulina e a digestão. Quando as drogas os imitam e amplificam, conseguem fazer as pessoas comerem menos e perderem peso.
No gene GLP1R, os pesquisadores identificaram uma variante comum chamada rs10305420, que troca um aminoácido no receptor. Pessoas que carregam uma cópia dessa versão perdem, em média, 0,64% a mais de peso corporal. Quem tem duas cópias perde 1,28% a mais do que quem não possui a variante. Individualmente, parece pouco, mas em escala populacional é significativo. A variante é comum em pessoas de ascendência europeia e rara em pessoas de origem africana. Os cientistas especulam que essa troca de aminoácido torna o receptor de GLP-1 mais estável e presente em maior quantidade na superfície das células, permitindo que a droga se ligue com mais eficácia.
Mas há um custo. O mesmo trecho do DNA que contém a variante associada a maior perda de peso também carrega variantes ligadas a maior risco de náusea e vômitos induzidos pelo tratamento. É uma compensação biológica: a versão do gene que ajuda a emagrecer um pouco mais também aumenta a chance de efeitos gastrointestinais desagradáveis. No gene GIPR, os pesquisadores encontraram uma variante associada a vômitos em usuários de tirzepatida, mas não em usuários de semaglutida. Essa variante frequentemente vem acompanhada de outra que prejudica a função do receptor de GIP. Os autores especulam que em pessoas com essa combinação, a parte "GIP" da tirzepatida teria menos capacidade de compensar o efeito enjoativo da parte GLP-1, resultando em maior probabilidade de vômitos. Indivíduos que carregam as versões de risco em ambos os genes — cerca de 0,6% das pessoas de ascendência europeia — podem ter até 15 vezes mais chance de vomitar com tirzepatida do que quem não possui essas variantes.
Os autores também identificaram outros fatores relevantes além da genética. Mulheres, pessoas mais jovens, aquelas sem diabetes tipo 2 e usuários que tomam doses maiores ou por períodos mais longos tendem a perder mais peso, mas também sofrem mais com náusea e vômitos. Ruth Loos, cientista da Fundação Novo Nordisk na Dinamarca, publicou uma análise do estudo na Nature apontando que muitos mistérios ainda permanecem. Quando se integram informações dos genes GLP1R e GIPR com características clínicas, demográficas, tipo e dose do medicamento, é possível explicar apenas cerca de 25% da diferença de resposta entre indivíduos. Três quartos da variação ainda permanecem inexplicados e serão tema de pesquisas futuras.
No horizonte próximo, esse tipo de informação genética, combinada com dados clínicos e de estilo de vida, poderá ajudar médicos a personalizar o tratamento. Poderão escolher qual droga usar, em que dose, e para quem evitar certos medicamentos como tirzepatida por risco maior de intolerância. Mas os pesquisadores enfatizam que esses resultados ainda precisam ser confirmados em testes independentes com dados clínicos mais detalhados. A genética oferece pistas valiosas, mas está longe de ser a história completa.
Citas Notables
Testes genéticos podem ajudar a orientar a melhor estratégia para cada paciente, mas não são respostas definitivas— Cientistas do estudo publicado na Nature
Muitos mistérios ainda permanecem, e três quartos da variação de resposta ainda permanecem sem explicação— Ruth Loos, Fundação Novo Nordisk
La Conversación del Hearth Otra perspectiva de la historia
Por que algumas pessoas simplesmente não respondem a essas drogas?
É a pergunta que os médicos fazem há anos. Cerca de uma em cada dez pessoas perde menos de 5% do peso, enquanto outras perdem 30%. O estudo sugere que parte dessa diferença está escrita no DNA.
Então é só genética?
Não. A genética explica apenas 25% da variação. Há outros fatores — idade, sexo, se a pessoa tem diabetes, quanto tempo usa a droga, a dose. Mas mesmo somando tudo isso, três quartos do mistério permanecem.
E quanto aos efeitos colaterais? Por que algumas pessoas vomitam tanto?
Novamente, a genética tem papel. Quem carrega certas variantes nos genes GLP1R e GIPR pode ter 15 vezes mais chance de vomitar. É como se o corpo estivesse mais sensível ao efeito da droga.
Isso significa que em breve poderemos fazer um teste genético e saber exatamente como vamos responder?
Eventualmente, sim. Mas ainda não. Os resultados precisam ser confirmados em outros estudos, com dados mais detalhados. O que temos agora são pistas, não respostas definitivas.
E para o paciente que sofre muito com náusea?
Aqui está o valor prático: se soubermos que ele carrega essas variantes de risco, o médico pode escolher uma droga diferente ou uma dose menor, ou simplesmente avisar que os efeitos colaterais podem ser intensos e que há estratégias para lidar com eles.